天疱瘡罕見疾病

這樣的疾病網路上文章很少，收集起來希望能幫助更多想了解的人

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天疱瘡（Pemphigus）

天疱瘡是指一群因為自體抗體形成，沈積在細胞表面或間質上，引起表皮細胞間鬆解，且抑制新的細胞間聯結所需的胞橋小體之形成，因而形成水疱的自體免疫性疾病。在美國發生率為美10萬人有0.1到0.5，在猶太人較高，日本的研究中與HLA-B1507有關。這種抗體就稱為天疱瘡抗體或細胞間質抗體（intercellular substance antibody, ICS antibody），主要攻擊表皮細胞間的胞橋小體第一及第三抗原(desmoglein 1 & 3)，可以市售ELISA試劑檢測(0282261889)。依據抗體的不同，會破壞不同深度的表皮，引起不同的臨床及病理表現。如只有對抗胞橋小體第一抗原者形成落葉性天疱瘡，只有對抗胞橋小體第三抗原者形成口腔黏膜性天疱瘡，如同時對抗胞橋小體第一及第三抗原，則引起尋常性天疱瘡。在致病機轉上，尋常性天疱瘡較特別的是血液中會有調節性T細胞(Treg = CD4+CD25+)數目低下情況，而落葉性天疱瘡則正常。天疱瘡會合併其它免疫性疾病，如紅斑性狼瘡，乾癬，在國內榮總32位尋常性天疱瘡患者中就有兩位有乾癬，在長庚的114位患者中則有3位有乾癬。天疱瘡可分為以下幾種：

1. 尋常天疱瘡（Pemphigus vulgaris）

尋常天疱瘡是一種最常見的天疱瘡，主要在45-60歲發病，但小孩也會有，亞洲報告男性稍多。病灶會在皮膚及黏膜上形成水疱。一半以上的病人，最早的病灶出現於口腔黏膜，幾個月後才在皮膚出現水疱，黏膜病灶初是糜爛及會痛，不易癒合還會向周圍蔓延，有時患者會先發現塗口紅時容易破皮。至於皮膚的病灶則可以是鬆弛性水疱或糜爛。若將指頭按在正常外觀的皮面上，向水平面方向適當加壓，下方的表皮層即會滑動、剝離，臨床上稱為Nikolsky氏現象。

尋常天疱瘡的診斷除臨床外，需要作皮膚的切片及抽血。切片可以看到水疱會在基底細胞層之上方形成，也可以偵測到表皮組織內免疫球蛋白（主要是IgG）及補體例如C3沈積。抽血則會發現對抗表皮細胞間質的天疱瘡抗體。天疱瘡抗體的數值高低，還可作為治療的參考。疾病嚴重度可依侵犯範圍及病潮濕、乾燥、表皮再生與否判定，稱為ABSIS (Eur J Derm 17/1, 4-11, 2007)。

尋常天疱瘡若不經治療，可能有致命的危險，在臺灣榮總統計上死亡率約為1/4，主要死因是感染，尤其是綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌，另外也會有白色念珠菌感染，約在治療前3到18月出現。其它併發症包括庫欣氏徵候群、脊椎壓迫性骨折、上消化道出血、腎衰竭、肝毒性、低蛋白血、低血鉀、高血糖(甚至引發糖尿病昏迷)、高血壓、腸胃症狀(消化不良、噁心、腹瀉)、精神症狀(躁動、失眠、興奮)、臉潮紅、關節積水、紅疹、心悸、頭痛、出汗、味覺異常、肌肉骨骼酸痛、月經失調等，、類固醇性肝炎、類固醇性肌炎、精神病。治療以高劑量類固醇治療為主，一般建議需大於100mg，特別是在初期，每4到7天加量50%，如果超過120mg則應分兩次投予，若兩周內不再有新水疱形成，就算是已經有效控制，之後逐漸減量至維持量，常需治療至少6月，常要到1年，其中高劑量期約為2到3月，這也是患者最不舒服的時期，減量時每14天減50%。至於使用脈衝式治療，如methylprednisolone每天1gm或2到4週一次cyclophosphamide(0.5-1.0 g/m2，若白血球於2周時大於2000則美次加量100-250 mg，中間每天給予50mg)的療效與高劑量口服類固醇大致相同。其它免疫抑制劑例如azathioprine(1.5-2.5 mg/kg，或50 - 250 mg/day)、Cellcept(2-3 gm/d)、methotrexate(7.5 - 17.5 mg/week)、cyclosporin、chlorambucil (4 increase to 10 mg/day)與類固醇併用可以降低類固醇的需要劑量，但必須注意感染的危險性會增加，一般在初期已控制開始減藥時給予。嚴重個案或已使用到2mg/kg/day或超過240mg仍無法有效控制時，除免疫抑制劑外也可以考慮plasmaphoresis移除抗體、免疫球蛋白或是B細胞單株抗體rituximab，或是此兩種藥物合併給予。免疫球蛋白費用高昂，每月約需30萬元，雖然不像其它治療引起感染，但仍可能引起罕見的甚至致死的血管內溶血(血小板低下)，因此如果治療後有背痛、發冷顫抖、發燒、尿色改變、尿量變少、體重突然上升、水份滯留/水腫及呼吸短促，要特別小心。至於Rituximab用法為每周一次375mg/m2共四周，(500mg/50ml/vial, IF once in NS 500ml for 240min, 2.0833 mg/min + Vena 30mg before)，每500mg約需4萬因此每月要16萬，目前正式核準適應症為淋巴瘤及類風濕性關節炎，主要副作用為感染。最近在國外發現用於紅斑性狼瘡時，有引起一種稱為進行性多發腦白質病變的致死感染，所以如果治療中產生視覺異常、平衡感異常、協調障礙時，一定要立即處理。

國外研究上，天疱瘡穩定治療後2、5、10年後緩轉率分別為25%、50%、75%，如果不積極類固醇治療，死亡率約有9成。在長期追蹤下，約50%可完全停藥，另外1/3則可使用不超過10mg來維持，至於另外1到2成則需要較高劑量。對於使用類固醇超過3月者，補充forsamax每天10mg可減少骨質流失，比alfacalcidol有效。血中抗體濃度越高，治療越困難，也因此住院期也會延長，平均都需要一個月以上。另外避免局部外'傷，如磨擦、感染，也可以減少局部水疱形成。在外用治療上、類固醇、普特皮都有部份效果，最近也有報告膽鹼促進劑pyridostigmine bromide (Mestinon®, Valeant Pharmaceuticals)及4% Pilocarpine凝膠的效果，也可採用局部類固醇注射，濃度為皮膚5-10mg/mL，口腔則為10-20 mg/mL，每周或隔周一次。較輕微病人也可嘗試Dapsone、tetracycline、nicotinamide。另外治療乾癬的生物製劑Enbrel國內外也有零星的療效報告，每月費用為4萬元。另外抽煙(每天15根)也曾被報告可改善口腔病灶，可能是因為其中的尼古丁，同樣的作用也被發現可用於其它皮膚病治療，如潰瘍性大腸炎(Ulcertive colotis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)及口腔潰瘍(aphthous ulcer)。

2. 增殖性天疱瘡（Pemphigus vegetans）

增殖性天疱瘡是尋常天疱瘡的一種特殊型態，可同時合存在。病灶呈現肥厚性增殖或肉芽腫樣增生。好發於表皮黏膜交界處，對磨部及大關節之屈側及頭皮，治療上與尋常天疱瘡相同。

3. 葉狀天疱瘡（Pemphigus foliaceus）

葉狀天疱瘡是一種表淺性的天疱瘡，個案一般比尋常天疱瘡稍少，但在巴西鄉下、突尼西亞年輕女性、南非黑人則是例外，英國牛津的統計也是兩種天疱瘡人數相似。水疱形成的位置是在角質層下方，因為水疱的頂面相當薄，水疱不明顯且易破，會形成落屑或結痂的表面，通常由頭皮、臉部和軀幹之上半部開始發生，然後緩慢地進行，有時甚至可蔓延全身發展成紅皮症。黏膜的侵犯在葉狀天疱瘡不常見。發作年齡比尋常天疱瘡稍長，約在60-70歲。突尼西亞研究發現，DRB1*03, DQB1*0302 及 DRB1*04 對偶基因，容易產生此病，而DRB1*11 及 DQB1*0301 則具有保護力。

治療上尋常天疱瘡相似，但類固醇之劑量常較低。傳統上覺得癒後較佳，不積極治療者死亡率在2到3成，但在榮總的統計上死亡率與尋常天疱瘡相近(28% vs 23%)。

4. 紅斑性天疱瘡（Pemphigus erythematosus）

紅斑性天疱瘡可視為紅斑性天疱瘡的一種局限性亞型，除了天疱瘡抗體外，病人血清還可偵測到抗核抗體（antinuclear antibody），故此病可視為葉狀天疱瘡及紅斑性狼瘡綜合的表現。臨床病變也是合併有葉狀天疱瘡病灶，但較局限，主於頭、臉及上半身之胸骨部及肩胛間部。臉部則有類似脂漏性皮膚炎或紅斑性狼瘡之外觀。在病理上也是同時有葉狀天疱瘡變化及基底膜增厚及真皮淋巴球浸潤等類似紅斑性狼瘡之變化。治療上則類似葉狀天疱瘡。

5. 伴腫瘤性天疱瘡（Paraneoplastic pemphigus）

這是一種相當特殊的天疱瘡，除了傳統的兩種天疱瘡抗體外，還會有多樣性的其他表皮自體抗體，及多樣性皮膚變化，如多形性紅斑、水疱、扁平苔蘚、指端靡爛，另外對粘膜的侵犯也更為明顯，如初期常被診斷為口腔靡爛性扁平苔蘚，雖會影響進食，但更大問題是肺部小支氣管，約有1/3會引起阻塞而致命，但抗體本身則似乎並非引起肺部侵犯主因。其餘死因為腫瘤本身或感染。多數的患者會合併惡性腫瘤，尤其胸腺瘤，但少數則是只發現良性腫瘤，特別是Castleman氏病，容易以腹腔腫瘤表現。伴腫瘤性天疱瘡以前被認為是罕見疾病，但隨著對此疾病的了解，及惡性腫瘤的增加，臨床個案並不罕見。治療上主要是要將腫瘤切除。

6. IgA型天疱瘡 (IgA pemphigus)

這是一種罕見的天疱瘡，臨床上以群聚表淺性小膿疱來表現，主要分布在鼠蹊部、腋下及軀幹部位，與膿皰性乾癬有部份相似。

7. 疱疹樣天疱瘡 (Pemphigus herpetiformis)

這是一種更為罕見的天疱瘡，臨床上以群聚小水疱來表現，主要為癢感。

Drug Type	Systemic Agent	Mode of Administration	Dose
Systemic Corticosteroids	Prednisone	Oral	1-2mg/kg/d
	Dexamethasone	Oral or IV pulse	50-200mg/d for 3-5 d
	Methylprednisolone	IV pulse	500-1,000mg/d for 3-5 d
Immunosuppressive and Anti-inflammatory Agents	Azathioprine	Oral	3-4mg/kg/d
	Chlorambucil	Oral	0.05-0.2mg/kg/d
	Colchicine	Oral	1.2-1.8mg/d
	Cyclophosphamide	Oral	2-3mg/kg/d
		IV pulse	0.5 -1g /m2 monthly
		Immunoablative high-dose (IV)	50mg/kg/d for 4 d
	Cyclosporine	Oral	2-5mg/kg/d
	Dapsone	Oral	50-200mg/d
	Erythromycin	Oral	1,200mg/d
	Gold	IM injection	25-50mg/biweekly
	Gold	Oral	6-9mg/d
	Leflunomide	Oral	20mg/d
	20mg/d	Oral, SC, IM or IV	5-30mg/wk
	Minocycline	Oral	100-200mg/d
	Mycophenolate mofetil	Oral	30-45mg/kg/d
	Tetracycline +/- Nicotinamide	Oral	1 -2g /d 1,500-2,000mg/d
Biologic Agents	Etanercept	SC injection	50mg weekly
	Infliximab	IV infusion	5mg/kg/cycle
	Intravenous Immunoglobulin (IVIg)	IV infusion	2g/kg/cycle
	Rituximab	IV infusion	375mg/m2 weekly for 4 weeks; OR 1,000mg on days 1 and 15†
Table 1: Therapeutic doses for immunomodulatory drugs used in the treatment of pemphigus.(Skin Therapy Letter)